新的部署下达后，各部密集调动，迅速部署。

崇祯十年（1637年）四月，新上任兵部尚书、内阁大学士杨嗣昌策划了“四正”“六隅”“十面张网”的围剿战略。

同月，张献忠袭击南阳，但与原历史不同的是，平贼将军左良玉没有击败张献忠。张献忠在新火器的加持之下击溃左良玉部，左良玉后向南败退，逃至庐州。张献忠一路追击，攻克多座城池，追至庐州城，本想一鼓作气拿下庐州，那知庐州总兵奋死抵抗，又有新式火器加持。张献忠率部攻打三日，死伤二万余人后放弃攻城，随即一路向东北方向进发。于凤阳与熊文灿遭遇。双方于凤阳激战十日有余。

闰四月初二，熊文灿部不敌张献忠部，全线溃逃。张献忠部一路东进。攻克徐州，进犯山东。

闰四月十二日，张献忠部攻陷东昌府，围困济南府。山东总兵杨泽紧急求援。然张献忠号称大军五十万，裹胁流民七十余万。任凭崇祯再三催促竟无人敢援。

五月初二，杨泽清向张献忠请降。张献忠拒降。五月初四，杨泽清战死。

攻克济南，张献忠部兵分三路，攻克兖州府、青州府、莱州府，并于登州汇合。

陕西，由于崇祯十年天气更加干旱，土地绝收，流民四起。李自成趁机复起，四月，李自成一路攻陷榆林、庆阳、宁夏、银川、平凉、巩昌、临兆、汉中。四月十七日，李自成五十万人进入湖广地界。孙传庭、卢象升、大同总兵王朴、延绥总兵曹文诏等十万官兵于西安聚集追剿，洪承畴于襄阳集结七万官兵北上郧阳围堵。

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闰四月初六，李自成于郧阳遭遇洪承畴部，双方短兵相接，下午，李自成李过部大败洪承畴邓玘部、祖泽部，洪承畴兵败向裹阳撤退。

初十，洪承畴于谷城再次大败，七万围堵官兵只余五千残兵退回襄阳。

十二日，李自成号称百万，进攻襄阳。经历二日血战，李自成凭借灭掳一式火炮、步兵炮和一万支线膛步枪打下襄阳，洪承畴不知所踪。

十七日，孙传庭、卢象升等部围攻襄阳，双方依据新式火器攻伐，但李自成更有人数和城墙优势。